Diabetis mellitus autosòmica dominant d’inici precoç.
Jorge Ferrer. Servei d’Endocrinologia i Nutrició. Hospital Clínic de Barcelona
- Resum
- Definició clínica i històrica del terme MODY.
- Descobriment dels defectes moleculars.
- MODY: un terme per diferents malalties.
1. Hiperglucèmia lleu familiar (Defecte Glucoquinasa)
2. Diabetis mellitus autosòmica dominant d’inici precoç (Defecte HNF1 œi HNF4œ )2.1. Diabetis autosòmica dominant per mutacions en el gen HNF1œ.
2.2. Diabetis autosòmica dominant per mutacions en el gen HNF4œ.
2.3. Altres gens codificants de factors de transcripció i diabetis.3. Síndrome de quists renals i diabetis (Defecte HNF1ß).
Des de fa més de 30 anys s’utilitza el terme Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) per referir-se a formes de diabetis que apareixen en edats joves i tenen un patró d’herència autosòmica dominant. Recentment s’han identificat els principals gens causants de MODY i això ha permès aclarir que en realitat aquesta entitat correspon a com a mínim 3 síndromes clíniques ben diferenciades. Per una part hi ha malalts amb mutacions en el gen glucoquinasa que presenten hiperglucèmia lleu familiar. Un altre conjunt presenten una forma de diabetis clarament més severa degut a mutacions heterozigotes en gens que codifiquen factors de transcripció com HNF1œ i HNF4œ. Aquests malalts son particularment sensibles als fàrmacs que actuen a nivell dels canals de potassi de la cèl•lula beta. Finalment, un altre grup de malalts menys nombrós presenten una síndrome consistent en diabetis, malaltia quística renal i malformacions urinàries. Per tant, el descobriment dels gens causants de diabetis autosòmica dominant ha permès classificar un conjunt ampli de malalts d’una manera molt més precisa, i això afavoreix la utilització de teràpies específicament adients per cada defecte. Aquestes troballes també han permès identificar gens clau en el desenvolupament i la funció de les cèl•lules beta del pàncrees, la qual cosa té implicacions pel desenvolupament futur de noves teràpies per diverses formes de diabetis.
3. Definició clínica i històrica del terme MODY
A començaments del anys 60 Steven Fajans i col•laboradors van descriure la existència de malalts amb diabetis juvenil que eren capaços de respondre a la tolbutamida(1). Això va tenir l’interès de contradir la corrent prevalent imposada des del descobriment de la insulina pels líders d’opinió de la comunitat diabetològica en el sentit de que tot malalt amb diabetis diagnosticada en edat juvenil havia de ser tractat amb insulina. Gairebé 15 anys més tard, en l’any 1975, Tattersal i Fajans van definir d’una manera més precisa el fenotip dels malalts amb diabetis no insulinodependent diagnosticats en edat jove(2). Van observar que aquest fenotip és transmès d’acord amb un patró autosòmic dominant, i van proposar com a criteris diagnòstics addicionals la presencia de com a mínim un individu afecte abans dels 25 anys d’edat, i l’absència de signes d’insulinopènia com ara cetòsi durant els primers anys després del diagnòstic(2). Van batejar aquest fenotip amb el terme Maturity Onset Diabetis of the Young (MODY), que en la terminologia actual correspondria a “diabetis tipus 2 de la joventut”.
4. Descobriment dels defectes moleculars
Van passar uns 15 anys més perquè es dugués a terme una anàlisi genètica concloent d’un pedigrí extens de malalts amb MODY(3). Bell i col•laboradors van fer un rastreig del genoma sencer amb marcadors genètics en aquesta família, localitzant-se el defecte a una regió concreta del cromosoma 20(3). Pocs anys més tard es van descriure altres regions cromosòmiques que allotjaven defectes genètics causants de MODY(4;5). Seguidament es van trobar els gens concrets que duien les mutacions causants. Primer es va descobrir que mutacions en el gen de la glucoquinasa cosegreguen amb hiperglucèmia familiar(6). A finals de l’any 1996 es va descriure que el gen del cromosoma 20 causant de MODY és Hepatocyte Nuclear Factor 4? (HNF4?), mentre que un altre locus de MODY molt més prevalent va resultar allotjar mutacions en el gen que codifica Hepatocyte Nuclear Factor 1 alpha (HNF1œ)(7;8). Arrel del descobriment de que gens codificants de factors de transcripció causen MODY, es van estudiar altres gens amb aquesta funció i es van descobrir mutacions causants de diabetis en els gens NeuroD1, HNF1ß i IPF1/PDX1(9-11).
4. MODY: un únic terme per a diferents malalties
El descobriment del gens que causen diferents formes de MODY ha modificat la nostra visió d’aquesta entitat. Actualment el terme MODY adquireix cada vegada més clarament un sentit històric, mentre que esdevé més necessari referir-nos als defectes moleculars concrets. Això es així perquè els diferents defectes moleculars donen lloc a fenotips marcadament heterogenis des d’un punt de vista del mecanisme fisiopatològic, de la presentació clínica i del tractament.
Tal com es resumeix en la Taula 1, es coneixen 6 gens implicats en el que es podria anomenar MODY. Molts estudis sistemàtics no han localitzat mutacions en cap d’aquests gens en una fracció variable de malalts amb criteris clínics de MODY, la qual cosa indica que existeixen encara uns quants gens MODY nous per descobrir. Les freqüències relatives de cada defecte genètic són molt variables en funció del procediment de selecció de casos, de forma que els malalts amb defecte glucoquinasa son més freqüents en estudis pediatrics, en tant que els restants estudis acostumen a donar una proporció molt més elevada de defectes HNF1œ. En qualsevol cas, és gairebé invariable que el 80-90% dels casos en els que es coneix la mutació, aquesta està situada en els gens HNF1? o glucoquinasa(12). En quant a la prevalença del conjunt de casos, encara no existeixen estudis concloents, malgrat que s’han fet algunes estimacions que indiquen que els malalts amb MODY podrien representar fins al 5% de tots els malalts amb diabetis(13).
Encara que la definició clínica de MODY no ho contempla a priori, ha resultat que tots els gens implicats en aquesta entitat donen lloc a diabetis per disfunció de la secreció d’insulina. En aquest sentit tots els defectes genètics llistats en la Taula 1 tenen una importància biològica fonamental, independentment de la seva freqüència, en la mesura en que demostren que aquests gens son necessaris per a la funció de les cèl•lules beta pancreàtiques humanes (de forma anàloga a la informació que aporten els models knockout en rosegadors).
Des d’una perspectiva clínica però, esdevé evident que existeixen només 3 fenotips transcendents (Taula 2). Aquest article intentarà recopilar els principals trets moleculars i clínics d’aquestes 3 formes de diabetis autosòmica dominant.
1. Hiperglucèmia lleu familiar (Defecte Glucoquinasa)
Genètica molecular i fisiopatologia. Un dels principals fenotips prèviament emmarcats dins el concepte MODY és causat per mutacions heterozigotes del gen glucoquinasa(14). La glucoquinasa és l’isoforma de l’enzim hexoquinasa present en les cèl•lules beta i els hepatòcits(15). En aquestes cèl•lules és per tant l’enzim responsable de la fosforilació de la glucosa, el primer pas del metabolisme glicolític després de l’entrada cel•lular de glucosa. En la cèl•lula beta la glucoquinasa actua com a sensor de glucosa, ja que la taxa de fosforilació de glucosa és un pas limitant en l’oxidació de glucosa, i aquest procés és el que genera senyals com l’ATP que indueixen la secreció d’insulina(15). Les mutacions que inhibeixen l’activitat de la glucoquinasa redueixen la capacitat de fosforilació de la glucosa en la cèl•lula beta i fan que siguin necessàries concentracions de glucosa extracel•lular superiors per tal d’assolir una taxa normal de fosforilació de glucosa. En conseqüència, s’altera l’umbral de secreció d’insulina, de forma que son necessàries concentracions de glucosa més elevades per tal d’estimular la secreció d’insulina(16).
Presentació clínica. Clínicament
aquest defecte es tradueix en uns nivells de glucèmia lleugerament
superiors als normals, típicament al voltant de 110-126 mg/dl,
i és gairebé sempre asimptomàtic(17). Com que
el funcionament de les cèl•lules beta més enllà
d’aquest defecte concret esta generalment intacte, les elevacions
de glucèmia donen lloc a una resposta secretora d’insulina
regulada que limita les excursions postprandials. Això fa
que menys del 50% dels malalts amb mutacions del gen de la glucoquinasa
presenten xifres de glucèmia en dejú o corbes de tolerància
a la glucosa diagnòstiques de diabetis(17).
El fenotip glucoquinasa pot estar present des del naixement, i per
tant és fonamental tenir-ho en compte en el diagnòstic
diferencial de la hiperglucèmia lleu asimptomàtica
en infants. Un altre aspecte important d’aquest fenotip és
que no sembla que sigui progressiu, de forma que els individus afectes
típicament regulen la glucèmia d’acord amb uns
nivells similarment anòmals durant tota la vida, però
sense evolucionar cap a formes de diabetis severa. Com a conseqüència
d’aquest fet, les mutacions glucoquinasa molt rarament donen
lloc a complicacions microangiopàtiques i no sembla que incrementin
el risc de malaltia macrovascular(17). La principal conseqüència
clínica d’aquest fenotip sembla ser la diabetis gestacional(17-19),
la qual pot donar lloc a macrosomia si el nadó no té
el defecte glucoquinasa(20). Si el nadó és portador
de la mutació, la hipoinsulinèmia durant l’època
fetal fa que el seu pes sigui en promig 500g inferior al normal
en el cas de que la mare tingui la seqüència normal,
i normopes en el cas de que aquest efecte es contraresti per la
diabetis gestacional si la mare és qui transmet la mutació(20).
Donat el caràcter no progressiu d’aquest defecte i
l’absència de complicacions cròniques no és
necessari realitzar cap tractament específic en malalts amb
mutacions glucoquinasa que no presentin hiperglucèmia franca
o elevacions de l’hemoglobina glicada. És possible
que els malalts que si presenten diabetis franca amb elevacions
de la hemoglobina glicada tinguin altres factors de risc per diabetis
tipus 2, i el seu tractament en aquests moments es empíric,
seguint criteris similars als dels malalts amb diabetis tipus 2.
Les dones amb diabetis gestacional son sovint tractades amb insulina
per reduir el risc de macrosomia.
S’han descrit casos aïllats de malalts amb mutacions
glucoquinasa en estat homozigot, els quals desenvolupen diabetis
neonatal severa, i també mutacions heterozigotes en les quals
es produeix una proteïna amb un guany de funció que
produeix hipoglucèmia hiperinsulinèmica(21;22).
2. Diabetis mellitus autosòmica dominant d’inici precoç (Defectes HNF1œ i HNF4œ)
Existeix un conjunt important de malalts amb diabetis autosòmica dominant que no presenten el caràcter distintivament lleu del defecte glucoquinasa ni tampoc donen lloc a una síndrome multiorgànica com la que s’observa a les mutacions HNF1ß. La major part d’aquests casos corresponen a mutacions en gens que codifiquen per factors de transcripció, i prop del 90% corresponen al gen HNF1œ (TCF1 en la nomenclatura gènica oficial)(12). Més rarament es tracta de mutacions en el gen HNF4œ, i encara menys freqüentment s’han descrit mutacions en Neurod1 i IPF1/PDX1.
2.1. Diabetis autosòmica dominant per mutacions en el gen HNF1œ.
Genètica molecular. Hepatocyte nuclear factor
1œ (HNF1œ) es una proteïna de la família homeodomini.
Aquesta família engloba un gran nombre de proteïnes
reguladores de la transcripció amb un domini d’unió
a l’ADN característic(23). HNF1? s’expressa no
només al fetge (com podria suggerir el seu nom), sinó
també en ronyó, budell i pàncrees (24;25).
En el pàncrees HNF1œ s’expressa a nivells molt
baixos en les cèl•lules embrionàries primerenques,
i a nivells clarament més elevats en cèl•lules
endocrines i acinars (25).
HNF1œ forma homodímers HNF1œ-HNF1œ o heterodímers
HNF1œ-HNF1ß (24). Les dues classes de dímers formen
un complex amb dues molècules de la proteïna Dimerization
Cofactor of HNF1. Aquest complex reconeix seqüències
d’ADN semblants al motiu CGTTAATNATTAACG, típicament
situades en la proximitat de l’inici de transcripció
dels gens regulats per HNF1 (24). La unió al gen diana permet
que HNF1? desencadeni modificacions en la cromatina i activi la
seva transcripció (26).
Les mutacions en el gen HNF1œ expliquen el principal contingent
de malalts amb diabetis autosòmica dominant d’inici
precoç (12). S’han identificat ja més de 100
mutacions del gen HNF1? en múltiples grups ètnics
(veure per ex. les referències (12;27-35)), fins i tot en
la regió promotora que regula la seva transcripció
(35). Aquesta diversitat de mutacions fa que per tal de diagnosticar
un defecte HNF1œ no es pot fer un screening ràpid d’un
petit conjunt de mutacions freqüents, sinó que sovint
és necessària la seqüenciació de tot el
gen. Existeixen però regions amb més alta probabilitat
de presentar mutacions que poden ser prioritzades, en particular
l’exó 4.
Fisiopatologia del defecte HNF1œ. Els malalts amb
mutacions HNF1œ desenvolupen diabetis per una incapacitat per
segregar insulina quan s’incrementen les concentracions de
glucosa(5;36). No sembla existir resistència a la insulina,
ni una alteració primària del metabolisme glucídic
hepàtic(37).
L’estudi de ratolins amb inactivació del gen HNF1œ
ha aportat pistes importants sobre els mecanismes patogènics
d’aquest defecte. Encara que els mutants heterozigots no tenen
un fenotip, els homozigots si son diabètics. De forma anàloga
al que passa en humans, presenten una reducció marcada de
la secreció d’insulina estimulada per glucosa, en part
degut a un defecte en la metabolització de glucosa (38;39).
No obstant, els illots de ratolins deficients per HNF1œ poden
segregar insulina en resposta a sulfonilurees, la qual cosa indica
que el defecte es fins cert punt selectiu (38). No és probable
però que el fenotip d’absència de resposta a
la glucosa sigui degut a l’expressió anòmala
d’un sol gen clau, ni tan sols d’un grup reduït
de gens. Estudis d’expressió d’un gran nombre
de gens utilitzant chips d’oligonucleòtids
indiquen que existeix un nombre realment ampli de gens pancreàtics
acinars i endocrins que s’expressen defectuosament en ratolins
Hnf1œ-/- (dades nostres no publicades). Així mateix,
experiments d’immunoprecipitació de cromatina amb illots
pancreàtics i hepatòcits humans han demostrat que
HNF1œ s’uneix a les regions promotores d’un conjunt
molt ampli de gens (40). Aquests gens codifiquen funcions molt diverses,
com son el control del metabolisme d’aminoàcids i glúcids,
el control del cicle cel•lular, o diverses vies de transducció
de senyals. Entre els gens que son regulats per HNF1? destaquen
alguns que codifiquen altres factors de transcripció clau
de les cèl•lules beta (40-42). De fet HNF1œ regula
HNF4œ, un altre factor de transcripció que també
esta implicat en diabetis autosòmica dominant(41). Tot això
suggereix que el defecte HNF1œ probablement dona lloc a un
fracàs d’un programa genètic important en les
cèl•lules beta diferenciades.
L’aparició de diabetis en malalts amb mutacions HNF1œés
deguda a un mecanisme d’haploinsuficiència, un terme
que fa referència a que el fenotip resulta de la pèrdua
de funció d’un dels dos al•lels, i no d’un
efecte dominant negatiu en el que la mutació en un al•lel
inhibeix la funció de l’al•lel sa. Una bona prova
de l’haploinsuficiència es l’observació
de que mutacions en el promotor d’HNF1œ causen diabetis,
fet difícilment compatible amb un efecte dominant negatiu(35).
Altres evidencies que recolzen aquesta noció son els estudis
de caracterització funcional de les mutacions HNF1œ,
que freqüentment demostren una pèrdua de funció,
i la observació de que l’al•lel mutat sovint
es degrada selectivament pel mecanisme de nonsense mediated
decay(28;43).
Presentació clínica. Alguns trets característics
de la diabetis causada per defectes HNF1œ son els antecedents
familiars suggestius d’herència autosòmica dominant,
la manca d’associació amb obesitat o altres alteracions
de la síndrome metabòlica, i la absència de
tendència a la cetosi. Convé puntualitzar que la historia
familiar no és evident en alguns malalts, que pot coexistir
obesitat (amb la mateixa freqüència que la població
general), i que s’han descrit casos aïllats de cetoacidosi.
A diferencia del defecte glucoquinasa les mutacions HNF1œ típicament
no donen cap manifestació en la primera dècada de
vida(12;44). A partir de la segona dècada la incidència
de diabetis creix de forma abrupta, de manera que als 40 anys la
penetrància es quasi completa (12). La severitat i l’edat
de presentació poden ser molt diverses fins i tot dins d’un
mateix pedigrí. Alguns malalts poden ser controlats amb dieta,
però molts requereixen agents orals i prop de 30-40% son
tractats amb insulina(5;45). És temptador pensar que factors
com la obesitat o el sedentarisme poden estar implicats en la heterogeneïtat
de la severitat clínica o en l’edat d’aparició,
però això no ha pogut ser demostrat. Dos estudis indiquen
que els portadors de mutacions heretades de la mare son diagnosticats
abans que si la mutació es heretada del pare(46;47). Això
podria ser indicatiu de que la hiperglucèmia durant la gestació
afavoreix el desenvolupament de diabetis, però donat que
es va tractar d’estudis retrospectius, els resultats son compatibles
amb un biaix degut a la major observació dels fills quan
la mare pateix el defecte. Els estudis realitzats fins ara tampoc
han pogut identificar una relació entre la severitat del
fenotip i el tipus de mutació (12). Es pot dir que probablement
la penetrància de qualsevol mutació esta condicionada
per factors ambientals no identificats i pel background
genètic del individu.
Encara que no acostuma a haver-hi manifestacions clínicament
rellevants més enllà del fenotip diabètic,
les mutacions heterozigotes HNF1œ causen anomalies subtils
no relacionades amb la diabetis. Existeix una reducció de
l’umbral renal de glucosuria degut a una regulació
anòmala a nivell tubular renal d’un gen cotransportador
sodi-glucosa(48), i una reducció discreta dels nivells d’
apolipoproteïna M (49). S’han descrit també adenomas
hepátics benignes en malalts amb mutacions HNF1œ (50).
En concordança amb el fet que hi ha diabetis franca des d’una
edat jove, els malalts amb mutacions heterozigotes HNF1?? presenten
complicacions microangiopàtiques severes, amb una prevalença
i dependència del control metabòlic anàloga
a la de la diabetis tipus 1 o 2(45).
Opcions terapèutiques. Tal i com es comenta anteriorment,
tot i que la secreció induïda per concentracions elevades
de glucosa en malalts HNF1ώs anormal, se sap des de
fa molts any que si poden produir respostes secretores potents a
agents com les sulfonilurees(1). Aquest fàrmac actua en un
punt molt distal del procés d’estimulació de
la secreció, a nivell del canal de potassi dependent d’ATP.
Això suggereix que els passos distals a la despolarització
de la cèl•lula beta induïda pel tancament dels
canals de potassi, com són la mobilització del calci,
la biosíntesi d’insulina, la formació de grànuls
i la secreció, estan relativament preservats (51).
Hattersley i col•laboradors han dut a terme un estudi que
permet establir aquests conceptes formalment. Van comparar en un
assaig aleatoritzat i creuat l’efecte de metformina i sulfonilurees
en malalts amb diabetis tipus 2 vs. diabetis HNF1œ(51). L’estudi
va demostrar que els malalts HNF1? tenen una resposta hipoglucemiant
a les sulfonilurees 5 vegades superior als diabètics tipus
2, en tant que la resposta a metformina no era significativament
diferent (51). En un estudi addicional es va interrompre el tractament
amb insulina i es va iniciar gliclazida en 8 malalts amb diabetis
HNF1?, quatre d’ells tractats amb insulina durant més
de 27 anys, i es va constatar que el control metabòlic no
es va deteriorar, i fins i tot va millorar en alguns casos (52).
El tractament amb sulfonilurees ha resultat ser tan potent en alguns
malalts, que freqüentment donen lloc a hipoglucèmies,
obligant a emprar dosi inusualment baixes per assolir respostes
terapèutiques.
Aquestes troballes indiquen que les sulfonilurees són un
tractament particularment adient per malalts amb diabetis HNF1œ
que no responen a tractament dietètic. Probablement altres
fàrmacs que actuïn de manera anàloga despolaritzant
els canals de potassi sensibles a ATP de la cèl•lula
beta, com les glitinides, puguin ser particularment útils
si es demostra que produeixen una menor incidència d’hipoglucèmies.
En qualsevol cas, la noció de que les sulfonilurees son una
teràpia de primera línia en malalts HNF1œ constitueix
un paradigma de la medicina molecular, en la mesura que permet oferir
una teràpia específica per a un genotip concret.
2.2. Diabetis autosòmica dominant per mutacions en el gen HNF4œ.
Genètica molecular i aspectes funcionals d’HNF4œ.
HNF4œ es un factor de transcripció membre de la família
de receptors nuclears que, al igual que HNF1œ, s’expressa
en fetge, ronyó, budell i pàncrees (24).
La informació sobre el paper d’HNF4œ en el pàncrees
aportada pels estudis animals ha estat molt més minsa que
en el cas d’HNF1œ, ja que els ratolins amb mutacions
homozigotes d’HNF4œ causen mortalitat embrionària
abans de que es formi el pàncrees (53). No obstant, existeixen
motius per pensar que els dos defectes genètics poden tenir
conseqüències similars degut a la fallada d’un
circuit regulador comú en el que tots dos juguen un paper
clau(54;55). Per una part el fenotip clínic es molt similar.
En segon lloc la inhibició d’HNF1œ o HNF4œ
en cèl•lules beta tumorals dona lloc a un patró
d’expressió gènica extraordinàriament
semblant (56;57). Per altre banda, HNF4œ i HNF1œ son interdependents
(54), de forma que múltiples estudis bioquímics i
genètics demostren que HNF4œ controla l’expressió
d’HNF1œ (35;58-60), en tant que estudis amb ratolins
knock-out demostren que HNF1œ regula HNF4œ en el pàncrees
(41). El control d’HNF4œ per HNF1œ es dona només
en el pàncrees, ja que en aquest teixit HNF4œ es transcriu
a partir d’un promotor alternatiu anomenat P2 que confereix
dependència a HNF1œ(41;61). Aquesta dependència
ha estat demostrada també en humans, ja que una mutació
que impedeix la unió d’HNF1œ al promotor P2 produeix
diabetis familiar amb trets gairebé idèntics a qualsevol
altre mutació de la regió codificant d’HNF4œ
(62). Al igual que en el cas d’HNF1œ, el defecte secretor
d’insulina sembla ser degut a un mecanisme d’haploinsuficiència
(61-63).
Presentació clínica i opcions terapèutiques.
Aquest subtip de diabetis es molt menys freqüent que el defecte
HNF1œ, però clínicament es gairebé indistingible
(7). De la mateixa manera que per HNF1œ, la severitat és
variable i la penetrancia és elevada però depenent
de l’edat, gairebé inexistent abans dels 10 anys d’edat.
A diferència de HNF1œ, les mutacions HNF4œ donen
una reducció relativa dels nivells d’ apolipoproteïna
AII i CIII i dels triglicèrids (49;64), i no modifiquen l’umbral
de glucosuria (48). Sembla que també presenten complicacions
microangiopàtiques concordants amb el grau de control metabòlic,
i existeixen estudis descrits en forma d’abstract que indiquen
que la resposta a les sulfonilurees es anàloga a l’observada
en malalts HNF1œ.
2.3. Altres gens codificants de factors de transcripció i diabetis.
IPF1 (també conegut com a PDX1) codifica un factor de transcripció
expressat principalment a l’epiteli embrionari primitiu pancreàtic
i a les cèl•lules beta adultes. IPF1/PDX1 es necessari
perquè maduri l’esbós pancreàtic embrionari,
de forma que les mutacions homozigotes en ratolins i en humans provoquen
agenèsia pancreàtica(65;66). Les mutacions heterozigotes
d’IPF1 no causen agenèsia pancreàtica, però
sí diabetis autosòmica dominant d’inici precoç(11;67),
tot i que és una etiologia poc freqüent d’aquest
síndrome. Els ratolins amb mutacions heterozigotes en el
gen IPF1 també desenvolupen una forma lleu de diabetis(68).
Per altre part, s’han descrit variacions genètiques
del gen IPF1 associades a diabetis tipus 2 d’inici més
tardà(69;70).
Un altre gen implicat com a causa rara de diabetis autosòmica
dominant és el que codifica el factor de transcripció
de les cèl•lules beta NeuroD1(71). Estudis amb mutacions
homozigotes d’aquest gen en ratolins indiquen que es necessari
per la maduració i probablement per la proliferació
i supervivència normal de les cèl•lules beta
productores d’insulina(72).
3. Síndrome de quists renals i diabetis (Defecte HNF1ß).
Genètica molecular i aspectes funcionals d’HNF1ß.
HNF1ß es una proteïna estructuralment molt semblant a
HNF1œ, expressada en pàncrees, epiteli genitourinari
i biliar, així com al pulmó (24).
HNF1ß juga un paper essencial en el desenvolupament embrionari
endodèrmic primerenc, de manera que els embrions amb mutacions
nules homozigotes moren abans de l’organogènesi pancreàtica
(73). Això ha limitat el nostre coneixement sobre la funció
d’ HNF1ß en el pàncrees. Estudis recents però
han indicat que HNF1ß té funcions molt diferents al
seu homòleg HNF1œ. El fet és que malgrat que
les dues proteïnes teòricament reconeixen les mateixes
seqüències d’ADN en el genoma, s’expressen
en cèl•lules molt diferents. HNF1œ està
present predominantment en les cèl•lules diferenciades
del pàncrees embrionari, i en contrast HNF1ß està
enriquit en les cèl•lules ductals embrionàries
i adultes, però no és detectable en les cèl•lules
productores d’insulina(25). Aquestes cèl•lules
embrionàries que expressen HNF1ß són probablement
les cèl•lules precursores multipotents que donen lloc
als llinatges endocrí i ductal exocrí diferenciats(25).
El gen HNF1ß en aquestes cèl•lules esta sota
el control d’HNF6, un altre factor essencial per a la gènesi
embrionària de cèl•lules endocrines (25). Per
altre banda, els ratolins amb inactivació d’HNF1ß
selectivament en cèl•lules beta tenen glucèmies
en dejú i postprandials normals, encara que les corbes de
tolerància a la glucosa són lleugerament anormals(74).
En conjunt això suggereix que a diferencia d’HNF1œ,
HNF1ß podria ser un regulador de la gènesi de cèl•lules
endocrines i exocrines, i no un regulador de cèl•lules
beta diferenciades.
Presentació clínica. La diabetis per defectes
heterozigots en HNF1ßés rara, però es distingeix
clarament d’altres formes de diabetis per la coexistència
gairebé invariable de malaltia renal quística(75-77).
De fet, aquest grup de malalts es detectat més freqüentment
en consultes nefrològiques. La malaltia renal es caracteritza
per estar present en l’època fetal (i es per tant detectable
per ecografia prenatal en forma de ronyons displasics), i té
una severitat molt variable fins i tot dins d’una mateixa
família. Molts malalts desenvolupen insuficiència
renal lentament progressiva, la qual que pot aparèixer abans
de la diabetis(75-77). En molts casos existeixen malformacions diverses
del tracte genitourinari (75-78). Clínicament la síndrome
diabètica ha estat poc estudiada, però es sap que
té una severitat molt heterogènia. En concordança
amb el concepte de que HNF1ß podria ser un regulador de cèl•lules
progenitores pancreàtiques, molts malalts amb mutacions HNF1ß
tenen signes radiològics d’hipoplasia pancreàtica
severa, i poden presentar tendència a la cetosi (77). Fins
i tot s’han descrit malalts amb diabetis neonatal permanent,
presumiblement per un defecte sever del desenvolupament pancreàtic
(79). No existeixen dades que permetin fer recomanacions específiques
respecte al tractament de la diabetis HNF1ß més enllà
dels criteris empírics habituals.
Taula 1. Classificació de MODY en funció dels defectes genètics
| Locus | Gen |
sigles |
Funció
gènica |
Família
gènica |
| MODY1 | Hepatic Nuclear Factor 4œ | HNF4œ |
Factor de Transcripció |
Receptor nuclear |
| MODY2 | Glucoquinasa | GK |
Enzim glicolític |
Hexoquinasa |
| MODY3 | Hepatic Nuclear Factor 1œ | HNF1œ o TCF1 |
Factor de Transcripció |
Homeodomini |
| MODY4 | Insulin Promoter Factor 1 | IPF1 o PDX1 |
Factor de Transcripció |
Homeodomini |
| MODY5 | Hepatic Nuclear Factor 1ß | HNF1ß, vHNF1, o TCF2 |
Factor de Transcripció |
Homeodomini |
| MODY6 | NEUROD1 | NEUROD1 o Beta2 |
Factor de Transcripció |
Hèlix- Nansa -Hèlix |
Taula 2. Classificació clínica de la diabetis autosòmica dominant
Fenotip
clínic |
Gen |
Fisiopa-tologia |
Edat
de presen-tació |
Defectes
multior-gànics |
Complica-cions
cròniques |
Tractament
d’elecció |
| Hiperglucèmia lleu familiar | Glucoquinasa |
Sensor de glucosa de cèl•lules
ß anòmal |
naixement |
no |
no |
cap |
| Diabetis autosòmica dominant d’inici precoç | HNF1œ, HNF4œ |
Reducció de la secreció
màxima d’insulina |
10-40 anys |
Sense transcendència clínica
coneguda |
sí |
sulfonilurees |
| Quists renals i diabetis | HNF1ß |
Disgenèsia pancreàtica,
altres defectes? |
10-40 anys |
Quists renals, malformacions genoitourinaries |
sí |
empíric |
Figura 1
Criteris
diagnòstics de MODY segons Fajans |
|
1. Fajans,SS, Cohn,JW: Tolbutamide-induced improvement in carbohydrate tolerance of young people with mild diabetes mellitus. D 9: 1960
2. Tattersall,RB, Fajans,SS: A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young people. Diabetes 24:44-53, 1975
3. Bell,GI, Xiang,KS, Newman,MV, Wu,SH, Wright,LG, Fajans,SS, Spielman,RS, Cox,NJ: Gene for non-insulin-dependent diabetes mellitus (maturity-onset diabetes of the young subtype) is linked to DNA polymorphism on human chromosome 20q. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 88:1484-1488, 1991
4. Froguel,P, Vaxillaire,M, Sun,F, Velho,G, Zouali,H, Butel,MO, Lesage,S, Vionnet,N, Clement,K, Fougerousse,F, .: Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature 356:162-164, 1992
5. Vaxillaire,M, Boccio,V, Philippi,A, Vigouroux,C, Terwilliger,J, Passa,P, Beckmann,JS, Velho,G, Lathrop,GM, Froguel,P: A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nat.Genet. 9:418-423, 1995
6. Vionnet,N, Stoffel,M, Takeda,J, Yasuda,K, Bell,GI, Zouali,H, Lesage,S, Velho,G, Iris,F, Passa,P, .: Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature 356:721-722, 1992
7. Yamagata,K, Furuta,H, Oda,N, Kaisaki,PJ, Menzel,S, Cox,NJ, Fajans,SS, Signorini,S, Stoffel,M, Bell,GI: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity- onset diabetes of the young (MODY1). Nature 384:458-460, 1996
8. Yamagata,K, Oda,N, Kaisaki,PJ, Menzel,S, Furuta,H, Vaxillaire,M, Southam,L, Cox,RD, Lathrop,GM, Boriraj,VV, Chen,X, Cox,NJ, Oda,Y, Yano,H, Le Beau,MM, Yamada,S, Nishigori,H, Takeda,J, Fajans,SS, Hattersley,AT, Iwasaki,N, Hansen,T, Pedersen,O, Polonsky,KS, Bell,GI: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in maturity- onset diabetes of the young (MODY3). Nature 384:455-458, 1996
9. Horikawa,Y, Iwasaki,N, Hara,M, Furuta,H, Hinokio,Y, Cockburn,BN, Lindner,T, Yamagata,K, Ogata,M, Tomonaga,O, Kuroki,H, Kasahara,T, Iwamoto,Y, Bell,GI: Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat.Genet. 17:384-385, 1997
10. Malecki,MT, Jhala,US, Antonellis,A, Fields,L, Doria,A, Orban,T, Saad,M, Warram,JH, Montminy,M, Krolewski,AS: Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat.Genet. 23:323-328, 1999
11. Stoffers,DA, Ferrer,J, Clarke,WL, Habener,JF: Early-onset type-II diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat.Genet. 17:138-139, 1997
12. Frayling,TM, Evans,JC, Bulman,MP, Pearson,E, Allen,L, Owen,K, Bingham,C, Hannemann,M, Shepherd,M, Ellard,S, Hattersley,AT: beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors. Diabetes 50 Suppl 1:S94-100, 2001
13. Ledermann,HM: Is maturity onset diabetes at young age (MODY) more common in Europe than previously assumed? Lancet 345:648, 1995
14. Froguel,P, Zouali,H, Vionnet,N, Velho,G, Vaxillaire,M, Sun,F, Lesage,S, Stoffel,M, Takeda,J, Passa,P, .: Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase. Definition of a subtype of diabetes mellitus. N.Engl.J.Med. 328:697-702, 1993
15. Matschinsky,F, Liang,Y, Kesavan,P, Wang,L, Froguel,P, Velho,G, Cohen,D, Permutt,MA, Tanizawa,Y, Jetton,TL, .: Glucokinase as pancreatic beta cell glucose sensor and diabetes gene. J.Clin.Invest 92:2092-2098, 1993
16. Velho,G, Froguel,P, Clement,K, Pueyo,ME, Rakotoambinina,B, Zouali,H, Passa,P, Cohen,D, Robert,JJ: Primary pancreatic beta-cell secretory defect caused by mutations in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes of the young. Lancet 340:444-448, 1992
17. Velho,G, Blanche,H, Vaxillaire,M, Bellanne-Chantelot,C, Pardini,VC, Timsit,J, Passa,P, Deschamps,I, Robert,JJ, Weber,IT, Marotta,D, Pilkis,SJ, Lipkind,GM, Bell,GI, Froguel,P: Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia 40:217-224, 1997
18. Hattersley,AT, Turner,RC, Permutt,MA, Patel,P, Tanizawa,Y, Chiu,KC, O'Rahilly,S, Watkins,PJ, Wainscoat,JS: Linkage of type 2 diabetes to the glucokinase gene. Lancet 339:1307-1310, 1992
19. Stoffel,M, Bell,KL, Blackburn,CL, Powell,KL, Seo,TS, Takeda,J, Vionnet,N, Xiang,KS, Gidh-Jain,M, Pilkis,SJ, .: Identification of glucokinase mutations in subjects with gestational diabetes mellitus. Diabetes 42:937-940, 1993
20. Hattersley,AT, Beards,F, Ballantyne,E, Appleton,M, Harvey,R, Ellard,S: Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat.Genet. 19:268-270, 1998
21. Njolstad,PR, Sovik,O, Cuesta-Munoz,A, Bjorkhaug,L, Massa,O, Barbetti,F, Undlien,DE, Shiota,C, Magnuson,MA, Molven,A, Matschinsky,FM, Bell,GI: Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N.Engl.J.Med. 344:1588-1592, 2001
22. Glaser,B, Kesavan,P, Heyman,M, Davis,E, Cuesta,A, Buchs,A, Stanley,CA, Thornton,PS, Permutt,MA, Matschinsky,FM, Herold,KC: Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation. N.Engl.J.Med. 338:226-230, 1998
23. Affolter,M, Schier,A, Gehring,WJ: Homeodomain proteins and the regulation of gene expression. Curr.Opin.Cell Biol. 2:485-495, 1990
24. Cereghini,S: Liver-enriched transcription factors and hepatocyte differentiation. FASEB J. 10:267-282, 1996
25. Maestro,MA, Boj,SF, Luco,RF, Pierreux,CE, Cabedo,J, Servitja,JM, German,MS, Rousseau,GG, Lemaigre,FP, Ferrer,J: Hnf6 and Tcf2 (MODY5) are linked in a gene network operating in a precursor cell domain of the embryonic pancreas. Hum.Mol.Genet. 12:3307-3314, 2003
26. Parrizas,M, Maestro,MA, Fernandez,S, Paniagua,A, Casamitjana,R, Gomis,R, Rivera,R, Ferrer,J: Hepatic nuclear factor 1-alpha directs localized histone hyperacetylation of its tissue-specific transcriptional targets. Mol.Cell Biol. 21:3234-3243, 2001
27. Ryffel,GU: Mutations in the human genes encoding the transcription factors of the hepatocyte nuclear factor (HNF)1 and HNF4 families: functional and pathological consequences. J.Mol.Endocrinol. 27:11-29, 2001
28. Vaxillaire,M, Abderrahmani,A, Boutin,P, Bailleul,B, Froguel,P, Yaniv,M, Pontoglio,M: Anatomy of a homeoprotein revealed by the analysis of human MODY3 mutations. J.Biol.Chem. 274:35639-35646, 1999
29. Barrio,R, Bellanne-Chantelot,C, Moreno,JC, Morel,V, Calle,H, Alonso,M, Mustieles,C: Nine novel mutations in maturity-onset diabetes of the young (MODY) candidate genes in 22 Spanish families. J.Clin.Endocrinol.Metab 87:2532-2539, 2002
30. Costa,A, Bescos,M, Velho,G, Chevre,J, Vidal,J, Sesmilo,G, Bellanne-Chantelot,C, Froguel,P, Casamitjana,R, Rivera-Fillat,F, Gomis,R, Conget,I: Genetic and clinical characterisation of maturity-onset diabetes of the young in Spanish families. Eur.J.Endocrinol. 142:380-386, 2000
31. Lehto,M, Wipemo,C, Ivarsson,SA, Lindgren,C, Lipsanen-Nyman,M, Weng,J, Wibell,L, Widen,E, Tuomi,T, Groop,L: High frequency of mutations in MODY and mitochondrial genes in Scandinavian patients with familial early-onset diabetes. Diabetologia 42:1131-1137, 1999
32. Moller,AM, Dalgaard,LT, Pociot,F, Nerup,J, Hansen,T, Pedersen,O: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Caucasian families originally classified as having Type I diabetes. Diabetologia 41:1528-1531, 1998
33. Yamada,S, Nishigori,H, Onda,H, Utsugi,T, Yanagawa,T, Maruyama,T, Onigata,K, Nagashima,K, Nagai,R, Morikawa,A, Takeuchi,T, Takeda,J: Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor (HNF)-1 alpha gene in Japanese subjects with IDDM. Diabetes 46:1643-1647, 1997
34. Ng,MC, Cockburn,BN, Lindner,TH, Yeung,VT, Chow,CC, So,WY, Li,JK, Lo,YM, Lee,ZS, Cockram,CS, Critchley,JA, Bell,GI, Chan,JC: Molecular genetics of diabetes mellitus in Chinese subjects: identification of mutations in glucokinase and hepatocyte nuclear factor-1alpha genes in patients with early-onset type 2 diabetes mellitus/MODY. Diabet.Med. 16:956-963, 1999
35. Gragnoli,C, Lindner,T, Cockburn,BN, Kaisaki,PJ, Gragnoli,F, Marozzi,G, Bell,GI: Maturity-onset diabetes of the young due to a mutation in the hepatocyte nuclear factor-4 alpha binding site in the promoter of the hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene. Diabetes 46:1648-1651, 1997
36. Byrne,MM, Sturis,J, Menzel,S, Yamagata,K, Fajans,SS, Dronsfield,MJ, Bain,SC, Hattersley,AT, Velho,G, Froguel,P, Bell,GI, Polonsky,KS: Altered insulin secretory responses to glucose in diabetic and nondiabetic subjects with mutations in the diabetes susceptibility gene MODY3 on chromosome 12. Diabetes 45:1503-1510, 1996
37. Surmely,JF, Guenat,E, Philippe,J, Dussoix,P, Schneiter,P, Temler,E, Vaxillaire,M, Froguel,P, Jequier,E, Tappy,L: Glucose utilization and production in patients with maturity-onset diabetes of the young caused by a mutation of the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene. Diabetes 47:1459-1463, 1998
38. Dukes,ID, Sreenan,S, Roe,MW, Levisetti,M, Zhou,YP, Ostrega,D, Bell,GI, Pontoglio,M, Yaniv,M, Philipson,L, Polonsky,KS: Defective pancreatic beta-cell glycolytic signaling in hepatocyte nuclear factor-1alpha-deficient mice. J.Biol.Chem. 273:24457-24464, 1998
39. Pontoglio,M, Sreenan,S, Roe,M, Pugh,W, Ostrega,D, Doyen,A, Pick,AJ, Baldwin,A, Velho,G, Froguel,P, Levisetti,M, Bonner-Weir,S, Bell,GI, Yaniv,M, Polonsky,KS: Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1alpha- deficient mice. J.Clin.Invest. 101:2215-2222, 1998
40. Odom,DT, Zizlsperger,N, Gordon,DB, Bell,GW, Rinaldi,NJ, Murray,HL, Volkert,TL, Schreiber,J, Rolfe,PA, Gifford,DK, Fraenkel,E, Bell,GI, Young,RA: Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors. Science 303:1378-1381, 2004
41. Boj,SF, Parrizas,M, Maestro,MA, Ferrer,J: A transcription factor regulatory circuit in differentiated pancreatic cells. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 98:14481-14486, 2001
42. Shih,DQ, Screenan,S, Munoz,KN, Philipson,L, Pontoglio,M, Yaniv,M, Polonsky,KS, Stoffel,M: Loss of HNF-1alpha function in mice leads to abnormal expression of genes involved in pancreatic islet development and metabolism. Diabetes 50:2472-2480, 2001
43. Harries,LW, Hattersley,AT, Ellard,S: Messenger RNA transcripts of the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene containing premature termination codons are subject to nonsense-mediated decay. Diabetes 53:500-504, 2004
44. Lehto,M, Tuomi,T, Mahtani,MM, Widen,E, Forsblom,C, Sarelin,L, Gullstrom,M, Isomaa,B, Lehtovirta,M, Hyrkko,A, Kanninen,T, Orho,M, Manley,S, Turner,RC, Brettin,T, Kirby,A, Thomas,J, Duyk,G, Lander,E, Taskinen,MR, Groop,L: Characterization of the MODY3 phenotype. Early-onset diabetes caused by an insulin secretion defect. J.Clin.Invest 99:582-591, 1997
45. Isomaa,B, Henricsson,M, Lehto,M, Forsblom,C, Karanko,S, Sarelin,L, Haggblom,M, Groop,L: Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia 41:467-473, 1998
46. Klupa,T, Warram,JH, Antonellis,A, Pezzolesi,M, Nam,M, Malecki,MT, Doria,A, Rich,SS, Krolewski,AS: Determinants of the development of diabetes (maturity-onset diabetes of the young-3) in carriers of HNF-1alpha mutations: evidence for parent-of-origin effect. Diabetes Care 25:2292-2301, 2002
47. Stride,A, Shepherd,M, Frayling,TM, Bulman,MP, Ellard,S, Hattersley,AT: Intrauterine Hyperglycemia Is Associated With an Earlier Diagnosis of Diabetes in HNF-1alpha Gene Mutation Carriers. Diabetes Care 25:2287-2291, 2002
48. Pontoglio,M, Prie,D, Cheret,C, Doyen,A, Leroy,C, Froguel,P, Velho,G, Yaniv,M, Friedlander,G: HNF1alpha controls renal glucose reabsorption in mouse and man. EMBO Rep. 1:359-365, 2000
49. Richter,S, Shih,DQ, Pearson,ER, Wolfrum,C, Fajans,SS, Hattersley,AT, Stoffel,M: Regulation of apolipoprotein M gene expression by MODY3 gene hepatocyte nuclear factor-1alpha: haploinsufficiency is associated with reduced serum apolipoprotein M levels. Diabetes 52:2989-2995, 2003
50. Bluteau,O, Jeannot,E, Bioulac-Sage,P, Marques,JM, Blanc,JF, Bui,H, Beaudoin,JC, Franco,D, Balabaud,C, Laurent-Puig,P, Zucman-Rossi,J: Bi-allelic inactivation of TCF1 in hepatic adenomas. Nat.Genet. 32:312-315, 2002
51. Pearson,ER, Starkey,BJ, Powell,RJ, Gribble,FM, Clark,PM, Hattersley,AT: Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 362:1275-1281, 2003
52. Shepherd,M, Hattersley,AT: 'I don't feel like a diabetic any more': the impact of stopping insulin in patients with maturity onset diabetes of the young following genetic testing. Clin.Med. 4:144-147, 2004
53. Chen,WS, Manova,K, Weinstein,DC, Duncan,SA, Plump,AS, Prezioso,VR, Bachvarova,RF, Darnell,JE, Jr.: Disruption of the HNF-4 gene, expressed in visceral endoderm, leads to cell death in embryonic ectoderm and impaired gastrulation of mouse embryos. Genes Dev. 8:2466-2477, 1994
54. Ferrer,J: A genetic switch in pancreatic beta-cells: implications for differentiation and haploinsufficiency. Diabetes 51:2355-2362, 2002
55. Servitja,JM, Ferrer,J: Transcriptional networks controlling pancreatic development and beta cell function. Diabetologia 47:597-613, 2004
56. Wang,H, Maechler,P, Hagenfeldt,KA, Wollheim,CB: Dominant-negative suppression of HNF-1alpha function results in defective insulin gene transcription and impaired metabolism-secretion coupling in a pancreatic beta-cell line. EMBO J. 17:6701-6713, 1998
57. Wang,H, Maechler,P, Antinozzi,PA, Hagenfeldt,KA, Wollheim,CB: Hepatocyte nuclear factor 4alpha regulates the expression of pancreatic beta -cell genes implicated in glucose metabolism and nutrient-induced insulin secretion. J.Biol.Chem. 275:35953-35959, 2000
58. Kuo,CJ, Conley,PB, Chen,L, Sladek,FM, Darnell,JEJ, Crabtree,GR: A transcriptional hierarchy involved in mammalian cell-type specification. Nature 355:457-461, 1992
59. Li,J, Ning,G, Duncan,SA: Mammalian hepatocyte differentiation requires the transcription factor HNF-4alpha. Genes Dev. 14:464-474, 2000
60. Stoffel,M, Duncan,SA: The maturity-onset diabetes of the young (MODY1) transcription factor HNF4alpha regulates expression of genes required for glucose transport and metabolism. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 94:13209-13214, 1997
61. Thomas,H, Jaschkowitz,K, Bulman,M, Frayling,TM, Mitchell,SM, Roosen,S, Lingott-Frieg,A, Tack,CJ, Ellard,S, Ryffel,GU, Hattersley,AT: A distant upstream promoter of the HNF-4alpha gene connects the transcription factors involved in maturity-onset diabetes of the young. Hum.Mol.Genet. 10:2089-2097, 2001
62. Hansen,SK, Parrizas,M, Jensen,ML, Pruhova,S, Ek,J, Boj,SF, Johansen,A, Maestro,MA, Rivera,F, Eiberg,H, Andel,M, Lebl,J, Pedersen,O, Ferrer,J, Hansen,T: Genetic evidence that HNF-1alpha-dependent transcriptional control of HNF-4alpha is essential for human pancreatic beta cell function. J.Clin.Invest 110:827-833, 2002
63. Navas,MA, Munoz-Elias,EJ, Kim,J, Shih,D, Stoffel,M: Functional characterization of the MODY1 gene mutations HNF4(R127W), HNF4(V255M), and HNF4(E276Q). Diabetes 48:1459-1465, 1999
64. Shih,DQ, Dansky,HM, Fleisher,M, Assmann,G, Fajans,SS, Stoffel,M: Genotype/phenotype relationships in HNF-4alpha/MODY1: haploinsufficiency is associated with reduced apolipoprotein (AII), apolipoprotein (CIII), lipoprotein(a), and triglyceride levels. Diabetes 49:832-837, 2000
65. Jonsson,J, Carlsson,L, Edlund,T, Edlund,H: Insulin-promoter-factor 1 is required for pancreas development in mice. Nature 371:606-609, 1994
66. Stoffers,DA, Zinkin,NT, Stanojevic,V, Clarke,WL, Habener,JF: Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat.Genet. 15:106-110, 1997
67. Cockburn,BN, Bermano,G, Boodram,LL, Teelucksingh,S, Tsuchiya,T, Mahabir,D, Allan,AB, Stein,R, Docherty,K, Bell,GI: Insulin Promoter Factor-1 Mutations and Diabetes in Trinidad: Identification of a Novel Diabetes-Associated Mutation (E224K) in an Indo-Trinidadian Family. J.Clin.Endocrinol.Metab 89:971-978, 2004
68. Ahlgren,U, Jonsson,J, Jonsson,L, Simu,K, Edlund,H: beta-cell-specific inactivation of the mouse Ipf1/Pdx1 gene results in loss of the beta-cell phenotype and maturity onset diabetes. Genes Dev. 12:1763-1768, 1998
69. Hani,EH, Stoffers,DA, Chevre,JC, Durand,E, Stanojevic,V, Dina,C, Habener,JF, Froguel,P: Defective mutations in the insulin promoter factor-1 (IPF-1) gene in late-onset type 2 diabetes mellitus. J.Clin.Invest 104:R41-R48, 1999
70. Macfarlane,WM, Frayling,TM, Ellard,S, Evans,JC, Allen,LI, Bulman,MP, Ayres,S, Shepherd,M, Clark,P, Millward,A, Demaine,A, Wilkin,T, Docherty,K, Hattersley,AT: Missense mutations in the insulin promoter factor-1 gene predispose to type 2 diabetes. J.Clin.Invest 104:R33-R39, 1999
71. Kristinsson,SY, Thorolfsdottir,ET, Talseth,B, Steingrimsson,E, Thorsson,AV, Helgason,T, Hreidarsson,AB, Arngrimsson,R: MODY in Iceland is associated with mutations in HNF-1alpha and a novel mutation in NeuroD1. Diabetologia 44:2098-2103, 2001
72. Naya,FJ, Huang,HP, Qiu,Y, Mutoh,H, DeMayo,FJ, Leiter,AB, Tsai,MJ: Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/neuroD-deficient mice. Genes Dev. 11:2323-2334, 1997
73. Barbacci,E, Reber,M, Ott,MO, Breillat,C, Huetz,F, Cereghini,S: Variant hepatocyte nuclear factor 1 is required for visceral endoderm specification. Development 126:4795-4805, 1999
74. Wang,L, Coffinier,C, Thomas,MK, Gresh,L, Eddu,G, Manor,T, Levitsky,LL, Yaniv,M, Rhoads,DB: Selective deletion of the Hnf1beta (MODY5) gene in beta-cells leads to altered gene expression and defective insulin release. Endocrinology 145:3941-3949, 2004
75. Nishigori,H, Yamada,S, Kohama,T, Tomura,H, Sho,K, Horikawa,Y, Bell,GI, Takeuchi,T, Takeda,J: Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 47:1354-1355, 1998
76. Bingham,C, Ellard,S, Cole,TR, Jones,KE, Allen,LI, Goodship,JA, Goodship,TH, Bakalinova-Pugh,D, Russell,GI, Woolf,AS, Nicholls,AJ, Hattersley,AT: Solitary functioning kidney and diverse genital tract malformations associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations. Kidney Int. 61:1243-1251, 2002
77. Bellanne-Chantelot,C, Chauveau,D, Gautier,JF, Dubois-Laforgue,D, Clauin,S, Beaufils,S, Wilhelm,JM, Boitard,C, Noel,LH, Velho,G, Timsit,J: Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations. Ann.Intern.Med. 140:510-517, 2004
78. Lindner,TH, Njolstad,PR, Horikawa,Y, Bostad,L, Bell,GI, Sovik,O: A novel syndrome of diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo-POU domain of hepatocyte nuclear factor-1beta. Hum.Mol.Genet. 8:2001-2008, 1999
79. Yorifuji,T, Kurokawa,K, Mamada,M, Imai,T, Kawai,M, Nishi,Y, Shishido,S, Hasegawa,Y, Nakahata,T: Neonatal diabetes mellitus and neonatal polycystic, dysplastic kidneys: Phenotypically discordant recurrence of a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene due to germline mosaicism. J.Clin.Endocrinol.Metab 89:2905-2908, 2004
