Un dels primers criteris de normalitat de la tolerància a la glucosa específics per la gestació foren els de John O’Sullivan que va mesurar la resposta de la glucèmia en sang total a una sobrecàrrega oral de 100 g de glucosa (1), va definir els punts de tall estadísticament i va validar els criteris en funció de la ulterior evolució a diabetis de les mares. Aquests criteris, adaptats a la medició de glucèmia en plasma, foren recomanats pel National Diabetis Data Group (2) i els tres primers Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus (3-5) a pesar de que l’any 1982, Carpenter i Coustan havien publicat que la fòrmula utilitzada per traduir els punts de tall obtinguts en sang venosa total a plasma venòs eren incorrectes (6). El 4art Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus va recomanar els criteris diagnòstics de Carpenter i Coustan (7) després de que el Toronto TriHospital Gestational Diabetes Mellitus Study hagués demostrar a Canadà, que les dones que complien criteris de DG segons la fòrmula de Carpenter i Coustan però no segons el NDDG i no rebien tractament tenien més morbilitat perinatal que les dones amb intolerància a la glucosa més greu que complien criteris del NDDG i rebien tractament (13). Aquests han estat també els criteris adoptats pel cinquè Workshop.

L’enfoc de l’OMS ha estat sempre utilitzar la mateixa sobrecàrrega de glucosa que a la població no gestant (8, 11) però al no disposar de valors de normalitat específics de la situació d’embaràs, ho “solventava” indicant que a la gestació, calia tractar també a les dones que només complien criteris d’intolerància a la glucosa (8,11). Si bé hi ha estudis que avalen que aquestes dones tenen més morbilitat (14, 15), la situació s’ha complicat amb la nova categoria de glucèmia basal anòmala que la pròpia OMS reconeix que desconeix què significa exactament en termes de morbilitat perinatal (11).

David Sacks va desenvolupar criteris diagnòstics de DG utilitzant una sobrecàrrega de 2h amb 75 g de glucosa. Aquests criteris també foren acceptats pel 4th Workshop-Conference previ “maquillatge” per igualar els punts de tall als obtinguts amb 100 gr de glucosa ja que l’estudi inicial de Sacks proporcionava xifres més elevades, probablement perquè les gestants estudiades tenien una alta prevalença d’obesitat i d’història familiar de diabetis.

Per si amb tot això no n’hi hagués prou, un grup de professionals pensava que cap d’aquests criteris diagnòstics podia ser considerat com a vàlid ja que no s’havien establert a partir dels resultats perinatals, que és el que ha de ser l’objectiu principal del diagnòstic i tractament de la DG (16). I fou per solventar aquesta qüestió que es va dissenyar el Hyperglycemia And Pregnancy Outcome (HAPO) study (12), els resultats del qual s’esperen per l’any 2007 i seran motiu de que es celebri el 6è Workshop Conference.

3. Quins criteris cal utilitzar en el nostre mitjà?

Quan es varen publicar els resultats del Toronto TriHospital Gestational Diabetes Mellitus Study i la recomanació del 4art Workshop de baixar els punts de tall dels criteris diagnòstics, tant el grup que va elaborar les “Recomanacions pel diagnòstic i tractament de la diabetis gestacional” de l’Associació Catalana de Diabetis com el Grupo Español de Diabetes y Embarazo (17), es varen plantejar la conveniència o no d’adoptar els nous criteris diagnòstics, tinguent en compte que l’evidència clínica per canviar-los provenia de població canadenca. La decisió de disposar d’evidència a població espanyola va portar al disseny de l’estudi sobre l’impacte potencial de l’aplicació dels criteris de Carpenter i Coustan a la nostra població i que ens ha proporcionat informació molt important: en primer lloc que la prevalença de DG a Espanya és alta (8,8% de la població gestant segons els criteris del NDDG), en segon lloc que l’augment de prevalença amb l’aplicació dels criteris de Carpenter i Coustan seria d’un 32% i en tercer lloc, però amb tanta o més rellevància que els punts anteriors, que la morbilitat perinatal a les dones diagnosticades de DG segons Carpenter i Coustan però no segons el NDDG presentava un increment de morbilitat petit (a dos dels 7 resultats secundaris i a cap dels dos primaris) (18). Amb aquestes dades, la conclusió fou que no era necessari el canvi de criteris i així consta a les últimes recomanacions del GEDE (19). Una posterior avaluació dels resultats ens indica que, en termes poblacionals, l’índex de massa corporal matern és molt més rellevant com a predictor de morbilitat perinatal que els diferents graus d’intolerància a la glucosa (20).

Un tema relacionat és com s’aborda el despistatge. Quan pel diagnòstic de DG s’utilitza una sobrecàrrega de 75 gr de glucosa, es planteja el despistatge i diagnòstic en un sol pas (7, 8,11,13). Però quan pel diagnòstic s’utilitza la sobrecàrrega amb 100 gr de glucosa, s’utilitza l’estratègia en dos passos (7), essent el test de cribatge més habitual la sobrecàrrega amb 50 g de glucosa coneguda com a test d’O’Sullivan (21). Si bé en els primers Workshops es recomanava el cribatge universal, el quart va recomanar fer cribatge a gestants amb risc de DG mitjà o alt i obviar-lo a dones amb risc baix (7). A la nostra població, la recomanació del GEDE és de continuar realitzant un cribatge universal ja que el 93% de la població gestant té més de 25 anys (22) i a més, el segment amb edat inferior té una prevalença elevada (18).

4. Tractament

Pel que fa a la necessitat de tractament, fins ben poc hi ha hagut divisió d’opinions. Per exemple, a EUA on han tingut lloc els succesius Workshops sobre DG, fa pocs anys, el USA Preventive Task Force no es pronunciava sobre la necessitat de diagnòstic i tractament d’aquesta entitat, fonamentalment per la manca d’estudis clínics controlats que demostressin clarament un benefici (23). Però recentment s’ha publicat al New England Journal of Medicine un assaig clínic controlat i aleatoritzat que comparava el tractament específic de les dones amb DG amb un seguiment obstètric estàndar (24). I els resultats eren favorables al tractament específic de la DG pel que fa a complicacions perinatals greus definides segons un índex perinatal compost (mort perinatal, distòcia d’espatlla, fractura òssia i paràlisi de nervi perifèric). De manera eloqüent, l’editorial que acompanyava l’article es titolava “Diabetis gestacional: temps de tractar” (25).

Basat en el control de la hiperglucèmia materna
Pel que fa als objectius, el cinquè Workshop, continúa recolzant unes xifres de glucèmia capilar similars a les normals (=<95 mg/dl preprandial, =<120 mg/dl posprandial). I donada la major associació de la morbilitat perinatal amb la hiperglucèmia posprandial que amb la preprandial (26), es recomana determinar de manera individual quan es produeix el pic després de l’inici de la ingesta (60-90 minuts). Evidentment això implica que l’automonitorització de glucèmia capil.lar és una part essencial del tractament de la DG.

Pel que fa als mitjans, la dieta és la el primer instrument terapéutic que utilitzem pel control de la glucèmia materna, però cal evitar la producció de cetogènesi donat l’impacte negatiu sobre el desenvolupament neuropsicològic ulterior del fetus (27). I quan les mesures higiènicodietètiques no aconsegueixen mantenir la glucèmia capil.lar en els nivells desitjats, “la insulina és el tractament farmacològic que ha demostrat que pot reduir la morbilitat fetal de manera més consistent” (28), essent la insulina humana el tractament de referència. Pel que fa a la utilització d’anàlegs durant la gestació, la informació de que disposem és escassa excepte pel que fa a lispro. No sembla associar-se a efectes indesitjables i té algunes avantatges sobre el control metabòlic, però no s’ha demostrat de manera consistent que la seva utilització millori els resultats globals (29).

Les novetats venen de la banda del tractament oral, i del fàrmac que més informació disposem en el tractament de la DG són les sulfonilurees (SU). La discusió sobre el seu possible risc teratògen (30, 31), no és rellevant pel tractament de la DG ja que el seu inici seria fora del període de risc. Però el plantejament de tractar amb SU en el segon i tercer trimestres de gestació, suposa la fi de l’axioma que contraindicava la utilització de SU durant l’embaràs. La base del axioma eren les hipoglucèmies que presentaven els fills de dones tractades amb SU de primera generació (32) degut al seu pas transplacentari (33); o el que és el mateix, els fetus de dones tractades amb SU, administrades per evitar hiperinsulinisme fetal secundari a la hiperglucèmia materna, igualment tenien hiperinsulinisme secundari al fàrmac. Deu anys abans de publicar el conegut assaig clínic de tractament amb glibenclamida a dones amb DG (34), el grup d’Oded Langer publicava que la transferència transplacentària d’aquesta SU de segona generació era ínfima (35) i l’editorial que acompanyava l’assaig clínic, felicitava l’autor precisament per “haver desafiat la sabiduria convencional” (36). L’estudi descrivia un control glucèmic i uns resultats perinatals similars a les dues branques de tractament i el percentatge de dones inicialment tractades amb SU que va requerir tractament amb insulina fou només d’un 4%. El 2005, els autors han publicat un reanàlisi de les seves dades i conclouen que l’efectivitat del tractament és la mateixa independentment de la gravetat de la malaltia (37). Posteriorment s’han publicat estudis no controlats (38-40) o amb controls històrics (41) que descriuen la seva efectivitat “a la vida real”. Els estudis són concordants en que entre un 12 i un 19% de les pacients precisen tractament amb insulina (38-41), que els resultats de control metabòlic són iguals o millors que amb insulina (34, 41, 42) i els resultats perinatals són bons però l’estudi de Jacobson descriu un increment del percentatge de preeclampsia i de necessitat de fototeràpia en el grup tractat amb glibenclamida (41). En el cinquè Workshop es va fer referència al tractament amb glibenclamida com “una opció segura”, al mateix temps que es reconeixia que no està acceptat per la FDA pel tractament de la diabetis gestacional i que un gran assaig clínic seria benvingut (entre tots els assajos clínics no sumen 1000 pacients tractades). Un aspecte que no ha estat valorat i que és important considerar és la possible repercussió del tractament amb glibenclamida sobre la tolerància a la glucosa materna després del part. Les SU actuen potenciant la secreció de la cèlula beta i precisament a dones amb DG prèvia, s’ha demostrat que el repòs de la cèlula beta era important per la protecció de l’evolució posterior a diabetis (43).

Pel que fa al tractament amb metformina, també al 5è Workshop es va presentar el disseny del Australasian Metformin in Gestational Diabetes Trial que compara insulina amb metformina. En resum, la metformina no es considera teratògena (44-45) i per l’experiència que hi ha en diabetis mellitus tipus 2 -és satisfactòria a tots els estudis (46-49) amb una sola excepció (50)- i en dones amb síndrome de l’ovari poliquístic (51-56) sembla que el tractament amb metformina és segur durant l’embaràs, però persisteix un grau d’incertesa donada l’escassesa (56) d’estudis prospectius. Si a més tenim en compte que el pas transplacentari de metformina és significatiu (57), tot i que es considera que el seu efecte sobre la sensibilitat a la insulina fetal no ha de ser necessariament negatiu, es conclou que avui per avui el tractament amb metformina de la DG només ha de ser en el marc d’assajos clínics.

Basat en paràmetres fetals
El tractament de la hiperglucèmia materna de la dona amb DG persegueix evitar l’hiperinsulinisme fetal secundari a la transferència excessiva de glucosa. Però aquest enfoc no contempla les diferències interindividuals respecte a la transferència placentària de glucosa ni en susceptibilitat a la hiperglucèmia. Weiss fou pioner a basar el tractament de la DG en la repercussió fetal, defininint el hiperinsulinisme fetal a partir de la concentració d’insulina en el líquid amniòtic i tractant només les dones amb DG que tenien aquesta característica (58). Aquest enfoc no es va popularitzar perquè era cruent però és el fonament dels estudis posteriors que, tenint en compte que el greix intraabdominal és el més sensible en cas d’hiperinsulinisme fetal, han basat el tractament de les dones amb DG en la mesura de la circunferència abdominal: serien tributàries de tractament aquelles en que la circunferència abdominal sigui superior al percentil 70 de les taules de referència. Fins el moment actual hi ha cinc estudis amb aquesta base i demostren l’efectivitat i seguretat d’aquest enfoc, tant a dones d’origen hispà (59, 60) com caucàsic (61-63), de baix risc (59), alt risc (60) o no seleccionades (61-63). Els resultats perinatals en termes de macrosomia i taxa de cesàries són similars en els grups tractats segons creixement ecogràfic fetal i segons glucèmia materna, però amb una tendència a que siguin millors (menys macrosomia i menys retard del creixement intrauterí) en la branca tractada segons creixement ecogràfic. Són obvis els canvis estructurals i funcionals que el canvi d’esquema terapèutic porta implícits.

5. Conclusió

Pel que fa al diagnòstic i, en espera de que el estudi HAPO ens defineixi la DG a partir de la morbilitat perinatal, podem concloure que en el nostre mitjà hi ha arguments per mantenir el despistatge universal i els criteris diagnòstics del 3er Workshop. Pel que fa al tractament, l’enfoc de tractar la hiperglucèmia materna amb mesures higiènico-dietètiques i insulina és el més ampliament contrastat, però la perspectiva s’ha ampliat tant pel que fa a la consideració dels fàrmacs orals (cap específicament aprovat per la FDA per aquest ús) com al paràmetre guia del tractament (canviant monitorització de glucèmia capil.lar per creixement ecogràfic).

6. Bibliografia

1. O'Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes. 1964;13:278-85.
2. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979; 28: 1039-1057
3. Freinkel N, Josimovich J. Conference Planning Committee: American Diabetes Association Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus: Summary and Recommendations. Diabetes Care 1980; 3: 499-501
4. Summary and Recommendations of the Second International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes 1985; 34(Suppl 2): 123-126
5. Metzger BE. Summary and Recommendations of the Third International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes. 1991; 40 Suppl 2:197-201.
6. Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests for gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. 1982; 144(7): 768-73.
7. Metzger BE, Coustan DR and The Organizing Committee. Summary and Recommendations of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998; 21 (suppl.2): B161-B167
8. World Health Organization. WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus. 2nd Report. Geneva: World Health Organization, 1980 (Technical Report Series; No. 646). P. 8-12.
9. Lind T, Phillips PR. Influence of pregnancy on the 75-g OGTT. A prospective multicenter study. The Diabetic Pregnancy Study Group of the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes. 1991;40 Suppl 2:8-13.
10. Sacks DA, Greenspoon JS, Abu-Fadil S, Henry HM, Wolde-Tsadik G, Yao JF. Toward universal criteria for gestational diabetes: the 75-gram glucose tolerance test in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1995; 172(2 Pt 1):607-14.
11. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998; 15(7):539-53.
12. HAPO Study Cooperative Research Group. The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study. Int J Gynaecol Obstet. 2002; 78(1):69-77.
13. Sermer M, Naylor CD, Farine D, Kenshole AB, Ritchie JW, Gare DJ et al. The Toronto Tri-Hospital Gestational Diabetes Project. A preliminary review. Diabetes Care. 1998;21 Suppl 2:B33-42.
14. Deerochanawong C, Putiyanun C, Wongsuryrat M, Serirat S, Jinayon P. Comparison of National Diabetes Data Group and World Health Organization criteria for detecting gestational diabetes mellitus. Diabetologia. 1996; 39(9):1070-3.
15. Schmidt MI, Duncan BB, Reichelt AJ, Branchtein L, Matos MC, Costa e Forti A et al. Gestational diabetes mellitus diagnosed with a 2-h 75-g oral glucose tolerance test and adverse pregnancy outcomes. Diabetes Care. 2001; 24(7):1151-5.
16. Jarrett RJ. Gestational diabetes: a non-entity? BMJ. 1993; 306(6869):37-8.
17. GEDE (Grupo Español de Diabetes y Embarazo). Diabetes Mellitus y Embarazo. Guía Asistencial, 2ª edición. Madrid 2000
18. Ricart W, López J, Mozas J, Pericot A, Sancho MA, González N et al; Spanish Group for the Study of the Impact of Carpenter and Coustan GDM thresholds. Potential impact of American Diabetes Association (2000) criteria for diagnosis of gestational diabetes mellitus in Spain. Diabetologia 2005; 48(6):1135-41
19. "Diabetes mellitus y embarazo. Guía asistencial". Grupo Español de Diabetes y Embarazo. Lilly, Madrid 2005
20. Ricart W, López J, Mozas J, Pericot A, Sancho MA, González N et al; Spanish Group for the Study of the Impact of Carpenter and Coustan GDM Thresholds. Body mass index has a greater impact on pregnancy outcomes than gestational hyperglycaemia. Diabetologia 2005; 48(9): 1736-42.
21. O'Sullivan JB, Mahan CM, Charles D, Dandrow RV. Screening criteria for high-risk gestational diabetic patients. Am J Obstet Gynecol. 1973; 116(7): 895-900.
22. Corcoy R, García-Patterson A, Pau E, Pascual E, Altirriba O, Adelantado JM et al. Is selective screening for gestational diabetes mellitus wortwhile everywhere? Acta Diabetol 2004; 41:154-157
23. Brody SC, Harris R, Lohr K. Screening for gestational diabetes: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Obstet Gynecol 2003; 101(2): 380-92
24. Crowther CA, et al. For the Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) Trial Group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005; 352: 2477-2486
25. Greene MF, Solomon CG. Gestational Diabetes Mellitus. Time to treat. N Engl J Med 2005; 352: 2544-2546
26. de Veciana M, Major CA, Morgan MA, Asrat T, Toohey JS, Lien JM, Evans AT. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995; 333(19): 1237-41
27. Rizzo T, Metzger BE, Burns WJ, Burns K. Correlations between antepartum maternal metabolism and child intelligence. N Engl J Med 1991; 325(13): 911-6
28. American, Diabetes, Association. Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2000; 23: S77-S79
29. R. Corcoy. “Evidencias actuales sobre el uso de análogos de insulina en la gestación diabética”. Av Diabetol 2005; 21(3): 198-205
30. Piacquadio K, Hollingsworth DR, Murphy H. Effects of in-utero exposure to oral hypoglycaemic drugs. Lancet. 1991; 338(8771): 866-9.
31. Towner D, Kjos SL, Leung B, Montoro MM, Xiang A, Mestman JH, Buchanan TA. Congenital malformations in pregnancies complicated by NIDDM. Diabetes Care. 1995; 18(11): 1446-51.
32. Zucker P, Simon G. Prolonged symptomatic neonatal hypoglycemia associated with maternal chlorpropamide therapy. Pediatrics. 1968;42(5):824-5.
33. Miller DI, Wishinsky H, Thompson G. Transfer of tolbutamide across the human placenta. Diabetes 1962;11(Suppl):93–7.
34. Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000; 343(16):1134-8.
35. Elliott BD, Langer O, Schenker S, Johnson RF. Insignificant transfer of glyburide occurs across the human placenta. Am J Obstet Gynecol. 1991 Oct;165(4 Pt 1):807-12.
36. Greene MF. Oral hypoglycemic drugs for gestational diabetes. N Engl J Med. 2000; 343(16):1178-9.
37. Langer O, Yogev Y, Xenakis EM, Rosenn B. Insulin and glyburide therapy: dosage, severity level of gestational diabetes, and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192(1):134-9.
38. Kremer CJ, Duff P. Glyburide for the treatment of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190(5):1438-9.
39. Chmait R, Dinise T, Moore T. Prospective observational study to establish predictors of glyburide success in women with gestational diabetes mellitus. J Perinatol. 2004; 24(10):617-22.
40. Conway DL, Gonzales O, Skiver D. Use of glyburide for the treatment of gestational diabetes: the San Antonio experience. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004; 15(1):51-5.
41. Jacobson GF, Ramos GA, Ching JY, Kirby RS, Ferrara A, Field DR. Comparison of glyburide and insulin for the management of gestational diabetes in a large managed care organization. Am J Obstet Gynecol. 2005; 193(1):118-24.
42. Yogev Y, Ben-Haroush A, Chen R, Rosenn B, Hod M, Langer O. Undiagnosed asymptomatic hypoglycemia: diet, insulin, and glyburide for gestational diabetic pregnancy. Obstet Gynecol. 2004; 104(1): 88-93.
43. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Marroquin A, Goico J et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes. 2002; 51(9):2796-803.
44. Gutzin SJ, Kozer E, Magee LA, Feig DS, Koren G. The safety of oral hypoglycemic agents in the first trimester of pregnancy: a meta-analysis. Can J Clin Pharmacol. 2003; 10(4): 179-83.
45. Denno KM, Sadler TW. Effects of the biguanide class of oral hypoglycemic agents on mouse embryogenesis. Teratology. 1994; 49(4): 260-6.
46. Coetzee EJ, Jackson WP. The management of non-insulin-dependent diabetes during pregnancy. Diabetes Res Clin Pract. 1985-86;1(5): 281-7.
47. Coetzee EJ, Jackson WP. Pregnancy in established non-insulin-dependent diabetics. A five-and-a-half year study at Groote Schuur Hospital. S Afr Med J. 1980; 58(20): 795-802.
48. Coetzee EJ, Jackson WP. Metformin in management of pregnant insulin-independent diabetics. Diabetologia. 1979; 16(4): 241-5.
49. Hughes. Diabet Med 2005 (en premsa)
50. Hellmuth E, Damm P, Molsted-Pedersen L. Oral hypoglycaemic agents in 118 diabetic pregnancies. Diab Med 2000; 17: 507-511.
51. Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smith L. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: 520-525.
52. Glueck CJ, Goldenberg N, Pranikoff J, Loftspring M, Sieve L, Wang P. Height, weight, and motor-social development during the first 18 months of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome who conceived on and continued metformin through pregnancy. Hum Reprod. 2004;19(6):1323-30.
53. Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smith L. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2002; 77(3): 520-5.
54. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril. 2001; 75(1): 46-52.
55. Glueck CJ, Bornovali S, Pranikoff J, Goldenberg N, Dharashivkar S, Wang P. Metformin, pre-eclampsia, and pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Diabet Med. 2004; 21(8): 829-36.
56. Vanky E, Salvesen KA, Heimstad R, Fougner KJ, Romundstad P, Carlsen SM. Metformin reduces pregnancy complications without affecting androgen levels in pregnant polycystic ovary syndrome women: results of a randomized study. Hum Reprod. 2004; 19(8): 1734-40.
57. Hague WM, Davoren PM, Oliver J, Rowan J. Contraindications to use of metformin. Metformin may be useful in gestational diabetes. BMJ 2003; 326: 762.
58. Weiss PA, Hofmann HM, Winter RR, Lichtenegger W, Purstner P, Haas J. Diagnosis and treatment of gestational diabetes according to amniotic fluid insulin levels. Arch Gynecol. 1986; 239(2):81-91.
59. Buchanan TA, Kjos SL, Montoro MN, Wu PY, Madrilejo NG, González M et al. Use of fetal ultrasound to select metabolic therapy for pregnancies complicated by mild gestational diabetes. Diabetes Care. 1994; 17(4):275-83.
60. Kjos SL, Schaefer-Graf U, Sardesi S, Peters RK, Buley A, Xiang AH et al. A randomized controlled trial using glycemic plus fetal ultrasound parameters versus glycemic parameters to determine insulin therapy in gestational diabetes with fasting hyperglycemia. Diabetes Care. 2001; 24(11): 1904-10.
61. Schaefer-Graf UM, Kjos SL, Fauzan OH, Buhling KJ, Siebert G, Buhrer C et al. A randomized trial evaluating a predominantly fetal growth-based strategy to guide management of gestational diabetes in Caucasian women. Diabetes Care. 2004; 27(2): 297-302.
62. Bonomo M, Cetin I, Pisoni MP, Faden D, Mion E, Taricco E et al. Flexible treatment of gestational diabetes modulated on ultrasound evaluation of intrauterine growth: a controlled randomized clinical trial. Diabetes Metab. 2004; 30(3): 237-44.
63. Rossi G, Somigliana E, Moschetta M, Bottani B, Barbieri M, Vignali M. Adequate timing of fetal ultrasound to guide metabolic therapy in mild gestational diabetes mellitus. Results from a randomized study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000; 79(8): 649-54.